每經(jīng)編輯 程鵬    

蒂姆西·雷·布朗

（圖片來源：

Grant Hindsley for The New York Times）

“我的人生遠談不上完美，但這就是我的人生。”——蒂姆西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）

據(jù)國際艾滋病協(xié)會30日發(fā)布聲明說，當?shù)貢r間9月29日，54歲的蒂姆西·雷·布朗由于白血病，在加州的家中去世。

你可能沒聽說過他的名字，但他的存在是醫(yī)學史上的一座里程碑：他是這個世界上首位治愈了HIV感染的患者。他的外號也許更響亮——“柏林患者”。

第一位“柏林患者”

事實上，“柏林患者”這個詞在上世紀末首次出現(xiàn)時，指代的并不是蒂姆西，而是一個罕見的德國病例。1996年5月10日，一名年輕的德國人進行了一次不安全的性行為。三周后，他出現(xiàn)了一系列感染癥狀，一名柏林的醫(yī)生建議他做HIV檢測。6月20日，這名患者確診感染HIV。

圖片來源：123RF

10天后，這位德國年輕人開始了雞尾酒治療，將幾種不同的抗HIV藥物進行組合，試圖多管齊下，抑制病毒。雞尾酒療法很成功。很快，他身體內(nèi)的病毒水平就直線下降。

但不到三周后，這名患者就因為睪丸感染緊急住院。事發(fā)突然，他沒有隨身攜帶治療HIV感染的藥物。幾天后，他身體里的病毒水平開始反彈，這也是符合預期的現(xiàn)象。幸好，病毒水平還維持在低位時，他恢復了用藥，也再次把病毒水平壓了下去。

隨后的幾個月，他一直嚴格服藥，直到4個月后由于肝炎而不得不終止。令人意外的是，這一次停藥之后，他體內(nèi)的病毒水平看似并沒有反彈。據(jù)《紐約時報》報道，治療完肝炎后，這名患者“感覺自己非常健康”。在11月寒冷的夜晚，他打開窗，呼吸著新鮮的空氣，感到自己的身體一切正常。不久后，他的服藥開始變得不規(guī)律：有幾天按要求使用雞尾酒藥物，有幾天什么都不吃。

在1996年的圣誕節(jié)前夕，他向醫(yī)生坦誠自己沒有按時服藥。無論醫(yī)生如何苦口婆心，也沒有改變他的主意。令人意外的是，在他停藥后，身體內(nèi)的病毒水平居然沒有反彈。即便是當時最先進的檢測手段，也無法從他的血液里找到病毒的痕跡。在作為病毒主要儲存庫的淋巴組織中，也只能檢測出痕量的病毒。

對于這一現(xiàn)象，科學家們眾說紛紜。有人說在發(fā)病早期的及時治療，促進了特異性針對HIV的輔助性T細胞的產(chǎn)生，這讓患者在停藥后，還能依靠自身的免疫系統(tǒng)壓制病毒；有人說患者的緊急住院讓身體里的病毒水平出現(xiàn)短暫上升，就像疫苗一樣刺激了免疫系統(tǒng)；還有人說這只是一起幸運的意外，不應被HIV感染者效仿。

“當你是HIV陽性，這種病毒會一直存在在你體內(nèi)?！边@位柏林患者說道。他一直沒有透露他的身份。

第二位“柏林患者”

蒂姆西于1966年3月11日出生在西雅圖，由他的單親媽媽撫養(yǎng)成人。自高中起，他就公開了自己的同性戀身份。1995年，他的一名前男友在確診為HIV陽性后，提醒蒂姆西也去做個檢查。同樣，蒂姆西也是HIV陽性。

圖片來源：123RF

當時，蒂姆西正在德國上大學，主修德語。得到確診消息后，他開始接受齊多夫定的治療，并在次年進一步使用了蛋白酶抑制劑。和許多HIV感染者一樣，雞尾酒療法壓制了他體內(nèi)的病毒，讓他過上了正常的生活。

這樣的時光持續(xù)了10年。這名平時身體健康，騎車10英里（約16公里）上下班的翻譯員日益感覺疲憊。有一日，他甚至無法騎到1英里外的一家飯店吃午餐。在醫(yī)院，40歲的蒂姆西得到了人生中的第二個重大疾病診斷——急性髓系白血?。ˋML）。

蒂姆西的病情需要立刻進行化療，一共四輪，每輪持續(xù)一周，之間間隔幾周。據(jù)他回憶，醫(yī)生們在他的脖子處插入軟管，延展到他的心臟，化療藥物就這樣進入他的體內(nèi)。第一輪化療很順利；第二輪化療讓他得上了真菌性肺炎，抗真菌藥物讓他逃過一劫；第三輪化療讓他出現(xiàn)了嚴重的感染，醫(yī)生不得不誘導他進入昏迷，以便治療。

在第三輪化療進行前，他的主治醫(yī)生取了他的一點血樣，送去德國紅十字會進行配型比對。許多白血病患者都找不到配型的配對，但蒂姆西則交了好運——數(shù)據(jù)庫里有267個符合的配型，這給了他的主治醫(yī)生全新的操作空間。

圖片來源：123RF

在人群中，有一部分人天生帶有CCR5基因的突變，這讓他們幾乎對HIV免疫，讓這些病毒無法入侵人體的CD4細胞。這樣的人群異常稀少，僅占北歐后裔的1%。這267個配型中，第61號就帶有這樣的特殊突變。經(jīng)過溝通，這名志愿者同意捐獻他的干細胞。如果接受干細胞移植，蒂姆西不但有望治好白血病，還有機會可以“順便”治好他的HIV感染。

但蒂姆西拒絕了這個提議。他原本以為白血病的治療會從化療開始，以化療告終，干細胞移植不在他的預期內(nèi)。盡管出現(xiàn)了種種化療相關的問題，他的白血病病情看似得到了控制，他也能通過服藥來控制HIV感染。“我不需要成為一個實驗小鼠，用我的生命冒險，接受可能會殺死我的移植?！钡倌肺骰貞浀馈?strong>當時，干細胞移植的死亡率是50%。

“蒂姆西·雷·布朗”

到了2006年底，蒂姆西的白血病復發(fā)了。對他來說，為了生存，接受干細胞移植成了他唯一的選擇。2007年2月6日，他接受了首輪移植。術后，在醫(yī)生的建議下，他停用了抗HIV感染的藥物。3個月后，醫(yī)生們沒有在他的血液里找到HIV，這表明這次干細胞移植，成功壓制了他體內(nèi)的HIV。

但好景不長，蒂姆西的白血病在不久后復發(fā)。醫(yī)生們決定使用同一名捐獻者的干細胞，在2008年2月對他進行第二輪移植。這次的移植帶來了不少風險，蒂姆西出現(xiàn)了精神錯亂，幾乎失明和癱瘓。一度，他甚至需要在一家給嚴重腦損傷患者開設的康復中心學習如何走路。但最終，他在約6年后康復了。研究人員們也發(fā)現(xiàn)，即便不服藥，蒂姆西血液里的HIV也一直維持在極低的水平，且無法復制。

2008年的國際艾滋病大會（International AIDS Conference）上，研究人員們報道了蒂姆西的案例。一時，全球的新聞頭條都是“艾滋病被治愈了”。

關于蒂姆西的治愈，科學家們認為有多個因素參與其中。首先，他接受的化療和后續(xù)為了干細胞移植做的準備，徹底摧毀了他自身的免疫系統(tǒng)。其次，醫(yī)生為他精心挑選的干細胞捐獻者所帶有的突變，能進一步阻止HIV對免疫細胞的攻擊。第三，在接受移植后，“移植物抗宿主病”是一種常見的現(xiàn)象，這會讓他的新免疫系統(tǒng)不斷攻擊原有殘余的免疫細胞，從而清除體內(nèi)殘余的HIV感染。

為了保護隱私，蒂姆西的身份最初并沒有被公開，而是依據(jù)他確診時的地點，被稱作“柏林患者”。但自從報道之后，他的病例就被不斷探討，甚至引發(fā)了不少質(zhì)疑，譬如血檢是否嚴格，或是HIV是否真的不再反彈。

在2010年底，蒂姆西決定公開自己的名字和形象。從“柏林患者”，他變回了蒂姆西·雷·布朗?！拔也幌氤蔀槭澜缟衔ㄒ灰粋€治愈HIV感染的人。我想要其他HIV陽性的患者加入到我的行列”。蒂姆西相信，公開自己的身份后，能讓他更好地倡導對HIV的研究和治療。

從柏林患者到倫敦患者

“如果說我的故事很重要，只是因為它表明HIV感染可以被治愈。如果在醫(yī)學上，某件事情可以發(fā)生，那它還會繼續(xù)發(fā)生?！?/span>蒂姆西說道。

2019年，《自然》雜志報道了又一個HIV感染的治愈病例。與蒂姆西相同，一名HIV感染者患上了嚴重的血液癌癥，而同樣是帶有CCR5突變的干細胞移植治療，讓他從淋巴瘤中康復，并不再需要抗HIV藥物的治療。這個痊愈的案例也被稱為“倫敦患者”。

2020年3月，“倫敦患者”同樣公開了自己的身份。他叫亞當·卡斯蒂列霍（Adam Castillejo），曾是一名廚師。

亞當?shù)某霈F(xiàn)，意味著蒂姆西的治愈不再是一起孤例，有著極為重要的意義。這也意味著幫助HIV病毒感染細胞的CCR5蛋白，可能成為治愈HIV感染的有效靶點。雖然造血干細胞移植手術存在著很大的風險，不能成為常規(guī)HIV感染患者的治療選擇，但是，基于CCR5開發(fā)的其它治療方法，或許具有治愈HIV感染的潛力。

而這樣的情形，正是蒂姆西想要看到的?！拔以鴨査?，將自己的情況公開時，他究竟想向公眾表達什么，”蒂姆西的伴侶蒂姆·霍夫肯（Tim Hoeffgen）說道，“他說，‘我想要告訴人們繼續(xù)奮斗，為了能給所有人用上的HIV療法而奮斗。我從來沒有想過成為唯一一個（被治愈的）’。”

最終，一場與HIV無關的白血病復發(fā)，讓蒂姆西的人生停留在了54歲上。國際艾滋病學會（International AIDS Society）為此特地刊發(fā)紀念文章，指出他是一名真正的斗士。盡管他與亞當?shù)陌咐⒉皇谴笠?guī)模治愈HIV感染的可行策略，卻為HIV治愈相關的研究提供了重要的信息。

正如很多人說的那樣，這是一個給全世界帶去希望，告訴他們HIV感染可能被治愈的人。

（注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。)

參考資料：

[1] Timothy Ray Brown, First Patient Cured of H.I.V., Dies at 54, Retrieved October 1, 2020, from https://www.nytimes.com/2020/09/30/health/timothy-ray-brown-first-patient-cured-of-hiv-dies-at-54.html

[2] The Berlin Patient, Retrieved October 1, 2020, from https://www.nytimes.com/1998/06/21/magazine/the-berlin-patient.html

[3] Timothy Ray Brown (2015), I am the Berlin patient: a personal reflection, AIDS Res Hum Retroviruses. DOI: 10.1089/AID.2014.0224.

[4] HIV Resistant Mutation, Retrieved October 1, 2020, from https://www.nature.com/scitable/blog/viruses101/hiv_resistant_mutation/

[5] How did the 'Berlin patient' rid himself of HIV? Retrieved October 1, 2020, from https://www.sciencemag.org/news/2014/09/how-did-berlin-patient-rid-himself-hiv

[6] IAS bids sad farewell to Timothy Ray Brown, the “Berlin patient”, Retrieved October 1, 2020, from?https://www.iasociety.org/The-latest/Blog/ArticleID/255/IAS-bids-sad-farewell-to-Timothy-Ray-Brown-the-%E2%80%9CBerlin-patient%E2%80%9D

編輯|程鵬 杜恒峰

校對|李凈翰

來源：“藥明康德”（微信號：WuXiAppTecChina）