圖片來源：攝圖網 近日，美國商務部將華為及其附屬公司列入“實體清單”的事件，引發(fā)全球關注，此舉意味著華為將面臨美國產品和技術的封鎖。而在華為之后，美國似乎又盯上大疆和?？低暎Q中國產無人機可能對信息安全帶來“潛在威脅”，以及美國政府考慮將?？低暳腥牒诿麊?。 其實，在生物科技領域，風云再起，此次的矛頭對準了國內基因檢測龍頭企業(yè)華大。在今年4月初和5月中旬，美國測序儀廠商Illumina分別對華大在國外的兩家子公司提起專利侵權訴訟。 對此，華大智造COO蔣慧向《每日經濟新聞》記者表示，華大的測序儀核心專利技術來自此前收購的CG公司，公司對自己的技術很有信心，華大將積極應對，不排除反訴。 一位基因測序行業(yè)人士告訴記者，因為技術特性，測序領域的專利很難區(qū)分，基本都是同源同理的東西。而且業(yè)內的人都了解，以專利侵權去起訴競爭對手是Illumina的慣用手法，華大被告并不意外。此外，專利糾紛官司持續(xù)時間較長，Illumina的專利近兩年將過期，所以到時候是什么結果還不能確定。 七年前就被“卡脖子” 就像如今華為面臨的“斷供”危機一樣，早在七年前（2012年），華大就曾被Illumina扼住發(fā)展的咽喉。 Illumina成立于1998年，總部位于美國圣地亞哥，主要從事開發(fā)、制造及銷售用于分析遺傳變異和生物功能的綜合系統(tǒng)。2006年，Illumina通過收購英國公司Solexa正式進入基因測序領域。而在2010年，華大一次性向Illumina購買了128臺二代測序儀，成為了Illumina的第一個大客戶。 彼時的合作可謂是雙贏，華大一舉成為全球最大的測序服務商，Illumina的測序儀也因華大的使用反饋，研制得越來越完善。但是，隨著華大在國內市場份額的不斷提高，最高時達到了40%，Illumina開始采取措施遏制華大的發(fā)展。 2012年，Illumina開始提高部分試劑的價格，提出天價保修合同，并且減少了對華大的價格優(yōu)惠。一時間，華大的發(fā)展如同被扼住了咽喉?！搬槍γ總€測序儀平臺，都有專門的整套測序試劑盒和試劑，如果沒有了試劑，測序儀就如同一堆廢鐵。”一位基因測序行業(yè)人士告訴記者。 雖然21世紀以來，我國基因測序市場容量不斷擴大，但是國內測序行業(yè)起步較晚，行業(yè)上游技術一直被少數外國企業(yè)把持。而基因測序儀，便是基因測序行業(yè)上游的核心，也是基因檢測、基因編輯、基因合成產業(yè)中的決定性設備。 只有手握核心技術，才能不被扼住咽喉。2012年6月，全球頂尖的人類全基因組測序服務商CompleteGenomics（簡稱CG）裁員20％以削減成本，并表露了出售公司的意圖。對于華大而言，這是一個前所未有的機遇。 2005年成立的CG，擁有自行生產測序儀的能力。一旦其開發(fā)的人類全基因組測序技術與華大的跨組學技術平臺相結合，華大便可以大大提升技術、裝置及信息水準，拓展基因測序的服務領域和范圍。 圖片來源：攝圖網 但是，據業(yè)內專業(yè)人士介紹，這一收購受到了Illumina的持續(xù)干擾，在2010年起訴CG專利侵權后，Illumina于2012年再度起訴CG，試圖給瀕臨倒閉的CG致命一擊。與此同時，Illumina還提高了CG收購價格，意圖將其收入囊中，但是最終被CG拒絕，華大才得以成功收購CG。但是，Illumina并未罷手，開始在媒體造勢，聲稱將CG賣給中國人等于泄露“可口可樂的秘方”。 值得一提的是，中國企業(yè)收購CG仍然得到了多方支持。加州斯坦福基因組學和個體化醫(yī)療中心主任MichaelSnyder當時公開表示：“如果現在CG倒閉，Illumina將壟斷整個市場?！睖y序儀行業(yè)被一家企業(yè)壟斷，那家企業(yè)將在測序儀的供應、定價等方面擁有絕對的話語權，對整個行業(yè)的良性發(fā)展并不利。 國產測序儀實現“彎道超車” 按照CG當初的經營理念：把測序和芯片等很好的技術，做成非常昂貴的超高通量的超大型設備來提供服務。例如CG最后一款產品的售價是1200萬美元一臺，通量是當時全世界最高的，但是這并不利于這款產品的市場化。 對此，華大智造執(zhí)行副總裁劉健曾公開表示，“完成收購CG之后，華大做的就是利用更好的技術優(yōu)化它的核心測序技術，利用國內在生命科學、醫(yī)療器械等好的產業(yè)化理念去轉化成一臺臺桌面式的產品，進入到醫(yī)院、科研機構、企業(yè)客戶，這是核心的轉變”。 通過國產技術轉化，華大在2015年10月發(fā)布擁有完全自主知識產權的BGISEQ-500高通量桌面型基因測序儀，并在2016年4月，正式組建成立華大智造。而在測序儀國產化的進程中，研發(fā)的投入必不可少。華大智造方面披露，截至目前，公司已累計投入超50億元研發(fā)經費，實現測序技術源頭式專利布局。 據華大智造COO蔣慧介紹，華大智造測序儀使用的核心技術稱為DNBSEQ，基于單鏈滾環(huán)的擴增技術。其他公司使用的另一種技術，是基于芯片上的橋式PCR技術，在芯片上進行PCR的擴增，而這兩種技術是短讀長高通量測序中比較差異化的技術路線。 值得一提的是，PCR（聚合酶鏈式反應）有一個核心問題就是擴增錯誤累積，因為DNA是雙鏈，PCR就會把雙鏈分開后再進行復制，1-2、2-4、4-8這樣指數級地擴增。由于酶在進行擴增中可能會發(fā)生錯誤，無法在每次的擴增中保證百分之百準確，在一次突變后，出錯的模板會被繼續(xù)復制，然后出現錯誤的積累。 而華大智造的DNBSEQ是基于單鏈滾環(huán)的擴增技術，它在復制的時候，總是會以原始模板進行復制，是一個線性的擴增過程，這樣的技術準確度較高。兩種技術的差別，可以用復印做類比，PCR技術的復制就像是不斷復印上一份的復印件，而華大智造的復制就是不斷復印原件。 除此之外，還有一種技術同樣也是基于PCR技術，但是是在油水混合乳液中進行反應，這樣的擴增均一性比較好，但是在通量上很難做一些提升。因此，綜合比較來看，華大智造的DNBSEQ既能夠達到較好的準確度，又能夠達到非常高的通量。 目前，MGISEQ-2000是華大智造的主力機型，其單次運行能夠完成最大1080Gb的下機數據，在PE100讀長模式下滿負荷運行僅需48小時，一年的運行通量相當于1000個以上人類全基因組數據量。 從最初收購美國CG公司獲取核心技術，實現基因測序工具的自主可控，到真正擁有自己的核心專利，華大智造正逐步在基因測序產業(yè)上游打破外企的市場壟斷。目前華大智造測序儀全球裝機量已超過1100臺，遍布16個國家及地區(qū)，用戶超300家，累計產出數據已超過20Pb。 蔣慧向《每日經濟新聞》記者透露，華大智造現在生產的測序儀基本替代了進口，華大的臨床檢測、內部科研都是用自己的品牌，再也不會出現被卡脖子的問題。不僅如此，蔣慧還表示，去年10月華大智造發(fā)布的全球日生產能力最強的基因測序儀MGISEQ-T7，將于今年9月9號正式交付。此前在5月9日，華大智造就公開披露稱，首輪募資規(guī)模超過2億美元。該金額創(chuàng)造了2018年度國內基因領域最大募資金額，投資人不乏中信金石、松禾資本、東證資本等多家知名機構。 Illumina不停歇的“專利大戰(zhàn)” 在測序儀領域，Illumina擁有絕對的霸主地位，但這個行業(yè)巨頭熱衷于與同行業(yè)的企業(yè)打專利戰(zhàn)。 圖片來源：攝圖網 以2017年為例，Illumina一口氣對歐洲五家公司提出了專利訴訟。其中包括英國的三家機構：DoctorsLaboratory、TDLGenetics和羅氏旗下的AriosaDiagnostics，以及波蘭兩家公司CentrumBadan和Medgenetix。2015年，Illumina最早向Premaitha提起訴訟，聲稱該公司侵犯了Illumina兩個與NIPT技術相關的專利所有權。而在2017年對波蘭兩家公司的起訴，則是Premaitha風波的延續(xù)（兩家波蘭公司均是Premaitha的客戶）。 今年4月份，Illumina在德國杜塞爾多夫地區(qū)法院對BGI集團（華大集團）的子公司拉脫維亞華大智造提起專利侵權訴訟，其表示，華大智造的測序產品，包括BGISEQ-500、MGISEQ-2000和相關化學試劑，侵犯了編號為EP1530578B1的專利。該專利涵蓋了Illumina公司特有的邊合成邊測序技術。 5月中旬，Illumina再次宣布，已在丹麥海事和商業(yè)高等法院向BGI集團（華大集團）的子公司BGIEuropeA/S提起了另一項專利侵權訴訟。該訴狀指控BGI的測序產品，包括BGISEQ-500，MGISEQ-2000和相關化學試劑，侵犯了編號為EP3002289B1的專利，該專利涵蓋Illumina專有的合成測序化學。其還稱，BGI使用MGISEQ商標侵犯了Illumina注冊的歐盟商標第8972127號MISEQ名稱。 對此，蔣慧向《每日經濟新聞》記者表示，專利糾紛的具體情況尚不清楚，華大的核心技術來自此前收購的CG公司，專利糾紛方面他們很有信心，華大將積極應對，不排除反訴。 上述行業(yè)人士告訴記者，由于技術的特性，測序領域的專利很難區(qū)分，基本都是同源同理的東西，而且業(yè)內的人都了解，以專利侵權去起訴競爭對手是Illumina的慣用手法，華大被告并不意外。此外，專利糾紛官司持續(xù)時間較長，Illumina的專利近兩年將過期，所以到時候是什么結果還不能確定。 實際上，從2015年開始，發(fā)展基因產業(yè)就上升為國家戰(zhàn)略，基因檢測技術被列入“新型健康技術惠民工程”。2017年1月，在國家發(fā)改委印發(fā)的《“十三五”生物產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中，明確了基因檢測能力覆蓋50%以上出生人口的目標。前瞻產業(yè)研究院數據顯示，到2020年，中國基因測序行業(yè)市場規(guī)模將達到98億元左右，未來幾年內國內基因測序市場需求將穩(wěn)步釋放，市場規(guī)模保持良好增勢。 而目前來看，基因測序行業(yè)上游大部分市場仍然被Illumina等國外巨頭占據，“測序儀設備是包括生化、電路、光學、機械等一系列復雜的科學，其他企業(yè)想入局測序儀行業(yè)非常難，國內的華大能夠突破技術壁壘，研發(fā)出數據不錯的測序儀真的不易。”上述行業(yè)人士告訴記者，“如果Illumina斷供試劑，中國企業(yè)和科研院所購買的幾十億元測序儀將直接變成廢鐵?！?